Doug (Jack Black) e Griff (Paul Rudd) sono migliori amici fin dall’infanzia e hanno sempre sognato di rifare il loro film preferito di tutti i tempi: il “classico” cinematografico Anaconda. Quando una crisi di mezza età li spinge a buttarsi finalmente nell’impresa, partono per le profondità dell’Amazzonia per iniziare le riprese. Ma le cose si fanno serie quando appare improvvisamente una vera anaconda gigante, trasformando il loro set caotico e comico in in una trappola mortale. Il film che muoiono dalla voglia di girare? Potrebbe letteralmente ucciderli…